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Anders als in den ersten drei Spielen der Reihe geht es in Saints Row 4 nicht darum, dass die Hauptfigur drei rivalisierende Gangs besiegt, um eine Stadt zu übernehmen. Die Saints sind inzwischen ein Begriff, und ihr Anführer ist Präsident der Vereinigten Staaten geworden. Die Antagonisten in Saints Row 4 sind eine eindringende außerirdische Rasse, die Zin. Der größte Teil des Spiels findet in einer Computersimulation der von den Zin kontrollierten Stadt Steelport statt, aus der der Protagonist versucht, sich und seine Gefährten zu befreien.