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Nach den Ereignissen des ersten Spiels erwacht der Protagonist aus einem Koma und muss feststellen, dass die Third Street Saints so gut wie verschwunden sind. Ähnlich wie in Saints Row haben Sie die Aufgabe, die Stadt von drei rivalisierenden Gangs zurückzuerobern, nur diesmal als Anführer der Saints. Während die Saints gegen die Sons of Samedi, die Brotherhood und die Ronin kämpfen, legen sie sich auch mit der Ultor Corporation an, die versucht, die Bandengewalt in Stilwater ein für alle Mal auszurotten.